兄ジェイクの獄中死を知り意気消沈するエルウッド（エイクロイド）は孤児院に向かい、亡き恩師カーティスに警察署長になった隠し子キャベル（ジョー・モートン）がいることを知る。エルウッドは孤児バスターと共に彼を訪れバンドに勧誘するがすげなく断られた上警察に追われる羽目に。警察やロシアン・マフィアの追撃をかわしつつ強引な手口でメンバーを集めたエルウッドはボーカルに新メンバー・マイティ・マック（ジョン・グッドマン）を加えニューオリンズで開催されるブルース・フェスに参加するため南へ向かう。　音楽映画の金字塔『ブルース・ブラザーズ』１８年振りの続編。